如果说参加JPM Healthcare大会如同去米其林餐厅吃饭、参加ASCO大会如同去生鲜超市，那么参加AACR大会就如同逛农贸市场。随着欧美药企BD交易的标的由以前的临床项目为主，到现在出现更多的临床前产品，中国药企的BD战场也从JPM Healthcare大会、ASCO大会转向了AACR大会。刚刚结束的AACR25吸引了超过200款来自中国的创新药亮相，其中ADC产品数量近100款。中国ADC火力全开，其中不乏大量的双抗ADC及双Payload ADC这些赛道领先的技术，甚至还有几款“脑洞大开”的ADC。LBL-058是由维立志博利用其自己的Linker/Payload技术平台，开发出的靶向DLL3的TCE双抗-药物偶联物（TEC），由靶向CD3/DLL3的双抗与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）载荷组成。LBL-058在不同DLL3表达量的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞系中均展现出强效的杀伤。在临床前动物模型中，LBL-058在异种移植瘤模型中诱导持久的肿瘤消退，双抗介导的T细胞激活与ADC的细胞毒产生协同效应，可能克服单一DLL3靶向疗法产生的耐药问题，提示该药物在DLL3表达阳性的SCLC、神经内分泌肿瘤的治疗中具有良好的前景。近日，安进宣布其双抗Tarlatamab（CD3/DLL3）全球首个3期临床试验DeLLphi-304显示：针对铂类化疗后病情进展的患者，疗效显著优于化疗。DeLLphi-304临床试验在计划中期分析中达到主要终点。该研究评估了 Tarlatamab用于治疗经铂类化疗后病情进展的小细胞肺癌（SCLC）患者的疗效。与标准化疗方案（SOC）相比，Tarlatamab在总生存期（OS）方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善。与此同时，默沙东与第一三共正在开展CD3/DLL3 TCE（MK-6070）与B7H3-ADC（DS-7300）联合治疗SCLC的临床试验。尽管LBL-058在体外及体内实验中取得了良好的药效，但在临床上能否达到甚至超过TCE与ADC联用的效果，目前仍存在较大不确定性。无论是体外实验还是动物体内实验都与患者体内的肿瘤真实环境有较大区别。由于CD3表达于T细胞、胸腺细胞及自然杀伤（NK）细胞，LBL-058是否会造成对这些细胞的杀伤从而引发毒性需要进一步的临床观察。YL242是宜联生物基于其TMALIN开发的一款靶向VEGF的非内化ADC，用于实体瘤治疗。4月30日，宜联生物宣布其YL242的临床试验申请已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。传统ADC的靶点都是通过结合肿瘤细胞表面高表达的抗原产生内吞后释放毒素杀伤肿瘤细胞，而YL242是目前全球第一款进入临床阶段的靶向游离因子的非内吞ADC。但VEGF能否成为一个成功的ADC靶点仍值得商榷。首先，VEGF作用于多种免疫细胞产生不同的功能（图1）。因此，在临床上VEGF单抗（Bevacizumab）治疗实体瘤效果有限并且副作用较高，如Bevacizumab联合化药治疗乳腺癌获批后由于临床获益有限而于2011年被撤回。其次，由于VEGF不具备靶向作用，因此VEGF-ADC能否在肿瘤局部富集并发挥作用存在较大不确定性。如果VEGF-ADC不能在肿瘤局部富集，那么VEGF-ADC起到的作用也许只是VEGF单抗+化药联用的效果（图2）。图2. Bevacizumab+SOC联合治疗NSCLC临床试验结果3、DXA023-G017
DXA023是一款由多禧生物开发的，与康方Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）具有相似的2+2结构的双抗。 DXA023与多禧的Linker/Payload G017偶联形成PD-1/VEGF双抗偶联物（DXA023-G017）。尽管PD-1在肿瘤特异性T细胞上高表达，PD-1也在活化的T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和单核细胞上表达。与YL242相似，DXA023也不具备靶向作用，因此DXA023-G017在接触到肿瘤细胞前会与血液中的免疫细胞接触并可能产生杀伤作用。
Ivonescimab的Fc区域经过工程改造，引入了L234A和L235A两个关键突变位点。这一改造能够阻断FcγRI/IIIa的结合，从而有效抑制Fc介导的多种效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及抗体依赖的细胞因子释放（ADCR）。此外，该改造还显著减少了人外周血单核细胞（HPMMs）炎症细胞因子的释放（图3）。图3. Ivonescimab的Fc改造以提高临床安全性而DXA023-G017的作用机制与Ivonescimab的Fc改造正好相反，因此DXA023-G017可能产生的临床毒性需要谨慎评估。随着ADC赛道不断内卷，行业竞争已进入白热化阶段。由于好靶点数量有限，不少公司希望通过选择不同的靶点组合设计而成双抗ADC、通过不同毒素组合设计而成双Payload ADC、选取非经典ADC靶点设计而成“脑洞型”ADC以期获得领先于其他竞争对手的产品。无论是哪种方式，都需要精巧的分子设计、仔细的体外体内筛选、临床前毒理评估以及提前的临床转化布局才能最终取得成功。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。
