慢性阻塞性肺疾病（以下简称“慢阻肺病”）是我国最常见的慢性呼吸系统疾病，具有高患病率、高死亡率和高疾病负担的流行病学特征，严重危害居民健康[1]。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD 2024）中指出，慢阻肺病管理目标包括两大方面：①减少症状：缓解症状、改善运动耐量和健康状况；②降低未来风险：防止疾病进展、防治急性加重、降低死亡率[2]。

然而，传统药物治疗下，仍有部分患者症状控制不佳或发生急性加重[3,4]。重庆松山医院马千里教授曾表示，当前慢阻肺病控制现状距离管理目标仍有一定差距。因此，探索慢阻肺病治疗新药物以改善患者获益，成为呼吸学界共同努力的方向。
近年来，随着对慢阻肺病病理机制的深入探索，相关研究揭示了环磷酸腺苷（cAMP）、2型炎症及炎症因子在慢阻肺病发生发展中的重要作用，并基于此研发了许多新药物。近期，其相关研究也取得了一系列进展。

 

汇总分析探索Ensifentrine疗效

 

cAMP水平升高与气道平滑肌舒张、炎症水平抑制、气道黏液清除等密切相关。磷酸二酯酶（PDEs）可水解cAMP，从而调控细胞内cAMP浓度，已成为慢阻肺病治疗中有希望的靶点[5]。
Ensifentrine是一种雾化吸入的选择性PDE3/4抑制剂，具有非甾体抗炎和支气管舒张的效果，目前已在国外获批上市。Ⅲ期临床研究（ENHANCE-1和ENHANCE-2）结果显示，在中重度慢阻肺病患者中，ensifentrine可改善肺功能、降低急性加重率[6]。
近期发表于CHEST的一篇汇总分析纳入ENHANCE-1和ENHANCE-2两项研究，进一步探讨了ensifentrine在降低急性加重率和未来急性加重风险方面的疗效[5]。该汇总分析共纳入1549名中重度慢阻肺病患者，其中975名接受24周的ensifentrine（3mg，Bid）治疗，574名接受安慰剂治疗。
汇总分析结果显示，相较于安慰剂组，持续使用24周ensifentrine（3mg，Bid）与中重度急性加重发生率显著降低相关，且ensifentrine组24周内首次出现中重度急性加重的时间也显著延迟，未来急性加重风险降低41%（图1）。此外，各临床重要亚组[是否吸烟、伴或不伴慢性支气管炎、接受支气管舒张剂（含或不含ICS）维持治疗]中观察到的疗效与总体人群中一致。
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图1 相较于安慰剂组，ensifentrine组未来急性加重风险降低41%
该汇总分析结果进一步证实了ensifentrine在慢阻肺病治疗中的应用前景，可以一定程度上弥补传统药物的局限性。

 

Dupilumab Ⅲ期研究数据再次登顶NEJM

Dupilumab（度普利尤单抗）靶向白细胞介素-4受体亚基α（IL-4Rα），可阻断IL-4和IL-13双信号通路传导，从而抑制2型炎症发展，目前已在国内外获批慢阻肺病适应症。
继BOREAS研究后，dupilumab的另一项关键Ⅲ期临床研究（NOTUS）成果也发表于The New England Journal of Medicine[7]。
该研究共纳入935名血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥300个/μL、背景治疗为三联治疗（或ICS不适用时使用双联治疗）、过去1年内发生≥2次重度急性加重/≥1次重度急性加重的慢阻肺病患者，随机分配至dupilumab组（n=470）和安慰剂组（n=465），分别接受dupilumab（300mg，Q2W）或安慰剂治疗，持续52周。
研究结果显示，治疗52周，dupilumab组患者的中重度急性加重年发生率较安慰剂组显著降低（图2）。治疗12周，dupilumab组患者的肺功能[支气管舒张剂前第一秒用力呼气容积（FEV1）]较安慰剂组改善达82mL，第52周时改善为62mL（图3）。两组不良事件发生情况类似。

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图2 研究期间患者发生中重度急性加重事件的平均次数

 

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图3 研究期间患者肺功能指标随时间变化的情况
该研究结果提示，在伴2型炎症的慢阻肺病患者中，dupilumab可降低患者的中重度急性加重发生率、改善肺功能，也进一步验证了2型炎症在部分慢阻肺病患者中的关键作用。

 

Tezepelumab Ⅱa期研究数据亮相ERS 2024

Tezepelumab是一种靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体，目前已在国内外获批用于重度哮喘的治疗。COURSE研究是一项多中心、随机对照的Ⅱa期临床研究，旨在探索tezepelumab对中重度慢阻肺病成人患者的疗效和安全性。今年的欧洲呼吸学会年会（ERS 2024）[8]上公布了COURSE研究的部分数据。
COURSE研究共纳入333例接受三联吸入维持治疗，且过去1年内发生≥2次中重度急性加重的中度至极重度慢阻肺病患者。按1:1随机分组（tezepelumab组，n=165；安慰剂组，n=168），分别给予tezepelumab（420mg，Q4W）或安慰剂治疗，持续52周。
ERS 2024上公布的数据显示，在总体人群中，相较于安慰剂，tezepelumab延缓了患者首次中重度急性加重的发生时间，且在各重要亚组（BEC＜150个/μL，BEC≥150个/μL，BEC≥300个/μL）中均关注到类似的改善。此外，研究期间tezepelumab组患者发生≥1次中重度急性加重或≥1次重度急性加重的人数较安慰剂组更少。
这一研究结果提示，tezepelumab在减少急性加重方面具有潜力，为患者带来临床获益，其Ⅲ期临床研究结果值得期待。

 

Itepekimab Ⅱa期研究事后分析发布于ERS 2024

Itepekimab是一种靶向IL-33的全人源单克隆抗体，其Ⅱa期临床试验结果于2021年发表于The Lancet. Respiratory medicine[9]，ERS 2024上公布的事后分析旨在探索itepekimab对不同急性加重史、既往吸烟的中重度慢阻肺病患者的疗效[10]。
Itepekimab Ⅱa期研究共纳入343名过去1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重、接受三联/双联维持治疗、既往吸烟的中重度慢阻肺病患者，按1:1随机分配（itepekimab组，n=172；安慰剂组，n=171），分别给予itepekimab（300mg，Q2W）或安慰剂治疗，持续52周（最短为24周）。
事后分析中根据患者的基线急性加重史进行分层：
①过去1年发生2次中重度急性加重；
②过去1年发生≥3次中重度急性加重。

 

其结果显示，在既往吸烟的中重度慢阻肺病患者中，不论其急性加重史如何，相较于安慰剂，itepekimab均可延长首次中重度急性加重的发生时间（图4），减少中重度急性加重的发生。

 

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图4 不论急性加重史如何，itepekimab均可延长首次中重度急性加重的发生时间

 

这一研究结果揭示了itepekimab在既往吸烟的慢阻肺病人群中的临床价值，也为进一步开展Ⅲ期临床研究奠定了良好基础。前不久，ERJ open research上公布了itepekimab的两项Ⅲ期临床研究（AERIFY-1/2）的研究设计[11]，其研究结果同样令人期待。

Mepolizumab Ⅲ期研究达到主要终点

Mepolizumab（美泊利珠单抗）是一种靶向IL-5的单克隆抗体，目前已在国内外被批准用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗。在慢阻肺病治疗方面，两项Ⅲ期临床研究（METREX和METREO）结果揭示了可能受益于mepolizumab治疗的慢阻肺病表型[12]。
为进一步评估在以嗜酸性粒细胞表型为特征的伴2型炎症慢阻肺病患者中，mepolizumab的疗效和安全性，另一项Ⅲ期临床研究——MATINEE研究正式展开。ERS 2024中公布了MATINEE研究设计[12]。
MATINEE是一项双盲、Ⅲ期临床对照研究，纳入确诊慢阻肺病≥1年、无哮喘史、基线BEC≥300个/μL且过去1年内或访视1时BEC≥150个/μL、即使接受三联治疗过去1年内仍发生≥2次重度急性加重或≥1次重度急性加重的患者。对纳入患者进行随机分组，分别给予mepolizumab（100mg，Q4W）或安慰剂治疗，持续52周（最长为102周）。
研究主要终点为中重度急性加重年发生率，次要终点包括：首次中重度急性加重发生时间、52周时CAT评分达标情况（降低≥2）、52周时SGRQ评分达标情况（降低≥4）、52周时E-RS评分达标情况（降低≥2）、急性加重急诊就诊和/或住院率。

 

近期，mepolizumab的研发公司宣布[13]，MATINEE研究达到主要终点。其研究结果显示，在治疗时长为104周的慢阻肺病患者中，相较于安慰剂组，mepolizumab组患者的中重度急性加重年发生率表现出有统计学意义和临床意义的降低。

 

总结

实际上慢阻肺病患者还存在巨大的、未被满足的治疗需求，复旦大学附属中山医院宋元林教授曾说道。近年来，随着医学的发展与进步，慢阻肺病领域涌现出许多具有潜力的新药，有望为慢阻肺病患者带来更好的治疗获益。但需要注意的是，慢阻肺病是一种异质性疾病。对此，复旦大学附属中山医院张静教授表示，临床中需要识别患者的异质性特征，并根据特征选用药物，从而实现精准化、个体化的治疗。

 

参考文献：
[1]中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会,等. 中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年）. 中华全科医师杂志，2024，23(06):578-602

 

[2]GLOBAL STRATEGY FOR PREVENTION, DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF COPD: 2024 Report. https://goldcopd.org/2024-gold-report/

 

[3]Chen S, Small M, Lindner L, Xu X. Symptomatic burden of COPD for patients receiving dual or triple therapy. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:1365-1376. Published 2018 Apr 27

 

[4]A. De Soyza, C. Nordon, M. Fagerås, et al. Perception of COPD control by physicians managing symptomatic exacerbating patients receiving inhaled triple therapy: a real-world multi-country 2022 survey. ERS 2024

 

[5]Sciurba FC, Christenson SA, Rheault T, et al. Dual Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor Ensifentrine Reduces Exacerbation Rate and Risk in Patients With Moderate to Severe COPD. Chest. Published online August 27, 2024

 

[6]Anzueto A, Barjaktarevic IZ, Siler TM, et al. Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(4):406-416

 

[7]Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA, et al. Dupilumab for COPD with Blood Eosinophil Evidence of Type 2 Inflammation. N Engl J Med. 2024;390(24):2274-2283

 

[8]D. Singh, C. Brightling, K. Rabe, et al.Time to first moderate or severe COPD exacerbation with tezepelumab (COURSE). ERS 2024

 

[9]Rabe KF, Celli BR, Wechsler ME, et al. Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. Lancet Respir Med. 2021;9(11):1288-1298

 

[10]K. Rabe, S. Christenson, A. Bourdin, et al. Reduction in exacerbations with itepekimab in former smokers with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) by prior exacerbation frequency. ERS 2024

 

[11]Rabe KF, Martinez FJ, Bhatt SP, et al. AERIFY-1/2: two phase 3, randomised, controlled trials of itepekimab in former smokers with moderate-to-severe COPD. ERJ Open Res. 2024;10(5):00718-2023. Published 2024 Sep 23

 

[12]I. Pavord , D. Jackson, S. Korn, et al. Clinical trial design of biologic therapies in COPD: MATINEE study of mepolizumab. ERS 2024

 

[13]https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-positive-results-from-phase-iii-trial-of-nucala-mepolizumab-in-copd/