▎追溯
2025年3月25日——创新型国际化制药企业江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“恒瑞医药”）今日宣布与默沙东(默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号)就其脂蛋白(a)[Lp(a)]口服小分子项目（包括名为HRS-5346的先导化合物）达成独家许可协议。
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根据协议条款，恒瑞医药将HRS-5346在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给默沙东。恒瑞医药将收取2亿美元的首付款，并有资格获得不超过17.7亿美元的与特定的开发、监管和商业化相关的里程碑付款，以及如果相关产品获批上市，基于HRS-5346的净销售额的销售提成。

Lp(a)是一类独特的脂蛋白，含有低密度脂蛋白（LDL）样颗粒，具有促动脉粥样硬化、促炎、促钙化等作用。Lp(a)水平升高是最普遍的单基因脂质疾病，估计全球约有超14亿人的Lp(a)升高，高Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，也是主动脉瓣狭窄的危险因素。因此靶向Lp(a)的降脂疗法成为心血管疾病防治的重要突破点之一。
HRS-5346是一种在研的Lp(a)口服小分子抑制剂，目前正在中国进行2期临床试验。

在此前，2024年10月7日，石药以20.2亿美元将一款临床前 Lp(a) 抑制剂授权于阿斯利康。


除了文中所述Lp(a)，ANGPTL3与PCSK9也均是降脂领域重要靶点。Lp(a) 抑制剂作用是与载脂蛋白(a)结合，阻止其与ApoB-100颗粒组装成Lp(a)，Lp(a)作为一种低密度脂蛋白(LDL)，在血液中起着胆固醇运输的关键作用，其升高是造成心血管疾病的已知风险因素。

而ANGPTL3作为血管生成素样蛋白家族的成员，主要在肝脏表达。脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL）在人体脂代谢中起着关键作用，而ANGPTL3能够抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶在调节脂质代谢中的催化作用，从而导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）在人体内升高，人体心血管疾病与LDL-C有着非常密切的关系。所以通过开发ANGPTL3抗体来抑制ANGPTL3的活性，使LPL和EL重新发挥功能，降低人体内LDL-C和TG浓度，成为一种切实可行的路径

ANGPTL3与PCSK9的作用机制不同，ANGPTL3不依赖于LDL-R，而PSK9作用于LDL-R。通常LDL-C通过肝细胞膜表面的LDL受体（LDL-R）进行清除。LDL-C与LDL-R结合后形成复合物被内吞，随后复合物分离，LDL-C在溶酶体内被降解，LDL-R再重新返回细胞膜表面被循环利用。PCSK9与LDL-R结合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9复合物，该复合物在溶酶体内被一起降解，减少了LDL-R再循环的机会。

三者均有联用的机会。ANGPTL3与PCSK9靶点均以验证成功。


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