近期，国内小分子肿瘤药迎来了史上最大一笔BD交易。

6月14日，亚盛医药与武田制药就奥雷巴替尼达成独家许可协议，亚盛医药将收到“1亿美元选择权付款+最高约12亿美元潜在选择权&里程碑付款+双位数比例特许权使用费”。同时，武田制药将认购亚盛医药新发行的7500万美元股份，成为公司第二大股东。
这并不是武田第一次License in中国创新药管线，早在2023年1月，武田就以11.6亿美元拿下和黄医药呋喹替尼的全球权益，而在近日，呋喹替尼正式获批进入欧洲市场，成为首个成功出海美国、欧洲两大标杆市场的中国原创新药。
事实上，近期与中国创新药合作密切的日本药企不只有武田，在过去一年里，包括第一三共、安斯泰来、卫材、大鹏药品、中外制药等均有BD中国创新药的经历。以大鹏药品为例，2024年3月，其与海和药物就谷美替尼片达成独家许可协议，三个月后，该药正式在日本获批上市。
而在中日药企频繁往来的背后，行业人士也开始猜测：日本药企隐隐有成为中国创新药管线超级大买家的趋势。这并非没有依据，根据多家日本大药企2023年企业报告书披露，“未来五年，海外销售收入比例计划超过50%，其中海外业务主要指中国业务”。

不看中药看创新药，

日本药企为何变心了？

在创新药之前，日本药企更关注的其实是中国的中药。
以津村制药为例，2021年4月，津村制药花费12亿元收购了中药饮片企业天津盛实百草中药科技有限公司；2023年3月，津村制药增资新建了天津中药产业基地项目；一个月后，津村制药又以2.5亿元收购中国知名中医药品牌紫光辰济。据悉，津村药业目前已在中国建立了70多个GAP（中药材生产质量管理规范）药材种植基地，相比之下，同仁堂只有12个GAP基地，数量相差悬殊。
而除了津村，久光制药、太田胃散、三井物产、乐敦制药等日本巨头均有频繁收购中国中药企业的经历。比如乐敦制药，2024年4月，其就与三井物产共同斥资5.94亿美元收购了中医药企业“余仁生”（Eu Yan Sang）86%的股份。
当然，在大量收购背后，日本药企也因此赚的盆满钵满。据统计，现如今全球有70%以上的中药专利，已经被日本的“汉方药”所占据，而在日本6万家药店中，经营汉方制剂的达80%以上。
不过，这并没有引起日本TOP10药企的过多关注，包括武田、大冢控股、安斯泰来、第一三共等，当前均没有在中药上有相关布局，反倒对中国创新药产生了浓厚的兴趣，并且来势汹汹。那么，背后的原因到底是什么呢？
首先是囿于日本中药激烈的竞争环境。据统计，日本目前汉方药企业超过200家，中成药国际市场每年160亿至200亿美元的份额中，日本占据了80%以上的份额，但这主要集中在津村、Kracie等头部企业，后来者很难再分到一杯羹。另外，日本汉方药过快的扩张也使得行业近期问题不断，比如小林制药致死事件，以及知名肠胃药“正露丸”因篡改试验数据被责令停产停售等，这都为汉方药带来了不少争议。
图片图1.2020-2023年中国创新药IPO融资总额及BD交易额情况（数据来源：医药魔方 ）
其次是中国创新药正掀起“出海潮”，BD持续火热。2023年，中国创新药有两项关键数据格外引人注目：一是License-out交易数量，据医药魔方统计，2023年我国有近70笔创新药License-out交易，数量较2022年增长32%，并首次超过license in项目数量；二是BD交易金额，2023年中国创新药企业通过项目BD获得的首付款总额到达210.21亿元，首次超过IPO渠道募资总额，并且是后者的近两倍。这都为日本药企大阔步进入中国市场提供了前所未有的契机。
最后则是中日药企在疾病研究领域的高度相似性。据悉，武田近期License in的两款中国创新药奥雷巴替尼和呋喹替尼，以及大鹏药品引进的谷美替尼均为抗肿瘤药物，而肿瘤也是中日药企重点关注的管线之一。据《Global Oncology Trends 2023: Outlook to 2027》显示，2022年，总部在中国的公司开发的在研产品占肿瘤研发管线的23%，高于五年前的10%和2007年的3%，首次超过欧洲。当然日本也是如此，TOP10药企均在肿瘤领域有大量布局，并且也是其收入的主要来源。
所以综合来看，在当前特定的市场环境下，日本药企很有可能成为中国创新药并购和BD的重要力量。事实上，当前已经有一些苗头，除了频繁的BD交易之外，在国内各大会议及展会中，日本药企的身影也明显增多。同时，大量中国企业代表往来日本的次数也在增加。

  日本药企的崛起，

离不开“买买买”

众所周知，日本是全球第三大药品市场。根据Credovo杂志文章《Drug Development Strategy in Japan 2021》显示，2020年日本医药市场达到1360亿美元。而在2023年度《全球制药企业50强》中，日本也占据六席，分别是武田、安斯泰来、大冢、第一三共、中外制药和卫材。
图片图2.2023年4月-2024年3月日本十大药企经营情况（数据来源：AnswersNews ）
当然，这一切离不开日本药企在收并购端上的巨大付出。据悉，在日本医药史上，曾有两笔重磅BD交易，一笔来自于武田，其在2019年以“蛇吞象”姿态花费640亿美元收购了夏尔，而这次交易不仅坐实了全球“罕见病巨头”的王座，也使得武田跻身全球前二十药企之列；另外一笔则来自于第一三共，其与阿斯利康共同开发的最强ADC药物DS-8201，使其一跃成为日本市值最高的药企。
而一直到当下，日本药企对全球创新药资产仍在开启疯狂“买买买”的模式。2023年5月，安斯泰来耗费59亿美元收购IVERIC Bio；2023年10月，协和麒麟耗资4.776亿美元收购Orchard Therapeutics；2024年5月，旭化成以约11亿美元收购Callidita......诸如此类的交易案例还有很多。
图片图3.2020年中日韩市值TOP10药企管线分布（图片来源：医药魔方）
这从日本药企管线构成也能明显感知这一趋势。根据报告显示，日本TOP10药企管线交易合作比例明显高于自主研发，其中武田、中外制药、安斯泰来、卫材、小野制药和协和麒麟交易合作比例接近60%。
那么，到底是什么原因让日本药企一直热衷于“买买买”呢？
据悉，在日本医药产业发展史上，曾有两次集体出海的经历。第一次要追溯到上世纪80年代，随着日本经济增长减缓，以及老龄化问题愈发严重，日本政府开始控制药价，从1988年起，日本全国药价每两年降一次，每次平均降幅超过6%。而受此影响，日本多家药企国内业务大幅下滑，为了谋求生存及发展，只能加速海外扩张，“Me-too”时代正式开启。
也正是在这一时代之下，日本药企迎来全面爆发，企业规模迅速扩大，并在2010年左右到达顶峰，以武田、第一三共为代表的五大药企先后进入全球TOP30。对此，行业人士表示，“日本企业当年Me-too药出海的成功壮举就连他们自己也很难再复制。”
或许是过于成功，直接损害了美国药企的商业化利益，所以随之而来的便是FDA对Me-too药物的审批收紧。2010年，Me-too药先后进入专利悬崖期，日本诸多药企销售和利润大幅下跌。
而正是在这一迷茫时期，日本药企的第二次集体出海——仿制药出海开始出现苗头。这主要是从2008年开始，在这一年，武田以88亿美元收购了美国Millennium Pharmaceuticals；卫材以40亿美元收购了美国的MGI Pharma；第一三共则是以46亿美元收购了兰伯西......日本药企借助仿制药纷纷进军海外市场，据日本厚生省(MHLW)统计，2019年，日本仿制药替代率已达72.6%。
这一切并非偶然。对此，某专业人士向动脉网分析了日本药企收并购的成功经验，他谈道，“除了特定时代因素之外，日本药企本身的产品累计以及本土市场的逐步开放，都为日本药企收并购提供了先决条件。此外，日本长达半个世纪摸索出来的收并购模式——以创新药进入发达市场，通过战略性收并购，成立合资公司找到商业化切入口，利用其在当地的营销网络快速打开市场，后期逐步形成独立公司运作，也为其降低了交易风险，打开了更多可能性”。

  中国创新药，

日本药企的下一站

从过往来看，美国创新药一直是日本药企收并购的“主战场”，这一方面是因为美国拥有更多的成熟管线，能够在提升研发能力的同时，也能扩大产品组合；另一方面则是基于市场拓展层面的考虑，通过美国这一巨大的商业平台和市场入口，能够帮助日本药企更快向全球市场扩张。
图片图4.2010-2020年营业地区-跨境交易企业【日本】（图片来源：医药魔方）
但在当前竞争激烈的大环境下，日本药企也希望能够开拓除美国之外的第二大交易市场，而从近几年的交易次数及金额来看，他们主要将目光放在了中国。根据医药魔方NextPharma数据库不完全统计，在2018-2020这三年，中日药企之间的授权交易达到23项，涉及总金额超300亿元。再加上近期多笔大额交易，日本药企与中国创新药市场往来愈发频繁。
当然，这一切是有一定基础的。首先对于日本药企来说，进入中国创新药市场，不只是为了摆脱对于美国单一市场的依赖，另外还有很关键的一点在于中国创新药开始出现更多有确定性的管线，这将在一定程度上弥补由于产品专利悬崖而造成的市场损失。
以武田为例，此次引进亚盛医药的奥雷巴替尼，实际上就是对自身血液瘤管线的一次补缺和延续，这是因为武田的全球第一款三代BCR-ABL抑制剂泊那替尼的专利将于2026年左右过期，而奥雷巴替尼刚好可以无缝衔接泊那替尼专利悬崖带来的损失。当然，奥雷巴替尼也完全能够在市场中站住脚，其不仅针对一代和二代BCR-ABL抑制剂有明显的代际优势，而且对普纳替尼、阿思尼布等耐药或者无效的CML患者依然有效，且安全性大幅提升，是潜在的10亿美元分子，销售峰值估计10-15亿美元。
而除了有确定性的优质管线，中国创新药市场逐渐开放的合作模式也让日本药企颇为青睐。就在武田与亚盛此次的合作中，除了管线交易，武田还入股亚盛，成为其第二大股东，而这种方式不仅使投资方可以用较小的代价获得话语权，还能够给目标公司提供续命机会，利于双向BD。事实上，此种方式在中国创新药市场已经有成熟案例，比如2019年安进27亿美金入股百济神州成为公司第一大股东；2022年赛诺菲6亿欧元入股信达生物等。
图片图5.中国药企出海开展临床试验和注册上市的市场优先级别（图片来源：中国药促会）
当然，对于中国创新药来说，走向日本也不失为一个好的选择。首先，中日在医药政策、基因、疾病谱等方面都有很多相似性；其次日本也拥有一定体量的大药企，买方很多并且意愿也很强，当前正在向中国创新药市场靠拢；最后一点则体现在经济效益上，中日距离较近，无论是时间成本还是金钱成本，都能有所压缩。不过，地缘政治以及国家政策方面的间断性影响也不容忽视。
但无论怎样，可以确定的是，中日药界之间的“联姻”将在未来大范围发生，中国创新药出海和BD也都将因此获利。
参考资料：
1.《国产创新药的超级大买家》——瞪羚社；
2.《小分子创纪录BD》——阿基米德Biotech；
3.《中、日、韩医药BD交易对比》——医药魔方。
4.《传统大药企的国际化之旅：时机与野心》—— 氨基观察。